發(fā)布時(shí)間： 2025-09-10 19:56 來源：哈醫(yī)大腫瘤醫(yī)院 丁楚杰
近日，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)“疾病基因及分子靶點(diǎn)創(chuàng)新研究”頭雁團(tuán)隊(duì)的鄭桐森-郝大鵬聯(lián)合團(tuán)隊(duì)在腫瘤免疫治療領(lǐng)域取得重要進(jìn)展，研究論文《CD160 dictates anti-PD-1 immunotherapy resistance by regulating CD8+ T cell exhaustion in colorectal cancer》于9月9日在線發(fā)表（Nature Cell Biology，2025）。研究團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)一種在回腸中特異富集的CD160+CD8+T細(xì)胞亞群兼具強(qiáng)大的抗腫瘤細(xì)胞毒性與抗終末耗竭功能，并能有效克服PD-1單抗治療耐藥，為腸癌患者提供了全新治療策略。
背景與挑戰(zhàn)
近年來，以PD-1/L1單抗為代表的免疫治療改變了腫瘤的治療格局，但晚期腸癌、膽管癌及胰腺癌等腫瘤獲益有限且容易耐藥，嚴(yán)重影響治療預(yù)后。針對這一重大臨床醫(yī)學(xué)難題，團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，從“腫瘤發(fā)生的器官易感性差異”入手，圍繞“同屬消化道，位置相鄰，解剖相似，大腸腫瘤高發(fā)，而小腸幾乎不得癌癥”這一百年醫(yī)學(xué)謎題，整合哈爾濱醫(yī)科大學(xué)遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)、生物信息學(xué)、外科學(xué)、內(nèi)科學(xué)、病理學(xué)及藥理學(xué)等領(lǐng)域的科研人員，深入挖掘這一差異背后的原因和機(jī)制，解析小腸獨(dú)特的免疫微環(huán)境，尋找特異的基因及治療靶點(diǎn)。
關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)
1. 單細(xì)胞測序揭示回腸、結(jié)腸及結(jié)腸腫瘤的免疫圖譜差異
團(tuán)隊(duì)整合回腸、結(jié)腸、腫瘤等多部位組織進(jìn)行單細(xì)胞RNA/TCR/BCR測序分析，繪制免疫細(xì)胞圖譜，揭示了不同組織間免疫細(xì)胞分布的顯著異質(zhì)性。發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)錄特征與回腸類似的腸癌患者預(yù)后更優(yōu)，其中T細(xì)胞是組織免疫微環(huán)境差異的核心因素。
2. CD160+CD8+ T細(xì)胞的組織特異性與抗終末耗竭潛能
首次發(fā)現(xiàn)CD160+CD8+T細(xì)胞亞群在腸道的分布具有組織特異性，在回腸中高度富集，而在結(jié)腸、腫瘤組織中逐漸降低。相較于CD160-亞群，CD160+亞群祖耗竭水平更高、終末耗竭水平更低，具有抗終末耗竭潛能，是維持抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵。
3. CD160通過結(jié)合PI3K(p85α)亞基提升T細(xì)胞效應(yīng)功能并克服PD-1單抗耐藥
CD160+CD8+T細(xì)胞展現(xiàn)出更優(yōu)越的細(xì)胞毒性和抗終末耗竭能力，可持續(xù)發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。臨床相關(guān)性分析證實(shí)，腫瘤浸潤C(jī)D8+T細(xì)胞的CD160表達(dá)水平與PD-1單抗治療應(yīng)答率呈正相關(guān)。CD160+CD8+T細(xì)胞輸注既能協(xié)同增敏PD-1單抗療效，還能克服PD-1單抗耐藥。CD160可通過結(jié)合PI3K(p85α)亞基，激活A(yù)KT–NF-κB信號(hào)通路，上調(diào)FcεR1γ和4-1BB分子表達(dá)，提升CD8+T細(xì)胞的效應(yīng)功能。該研究不僅揭示了腸道組織特異性免疫調(diào)控新機(jī)制，也為跨器官免疫治療策略提供了全新研究模式。
圖1 “他山之石，可以攻玉”：小腸CD160+CD8+ T細(xì)胞的免疫優(yōu)勢，為大腸癌治療提供跨器官借鑒
轉(zhuǎn)化應(yīng)用前景
項(xiàng)目研究成果已經(jīng)獲國家專利授權(quán)（CN 118161619 B）。相較于TIL、CAR-T等細(xì)胞療法存在制備難、擴(kuò)增差、費(fèi)用高、不良反應(yīng)明顯等局限，CD160+CD8+T細(xì)胞治療產(chǎn)品基于患者外周血制備，具有工藝簡單、自體細(xì)胞回輸安全性高、易擴(kuò)增、高效能等優(yōu)勢。團(tuán)隊(duì)目前已經(jīng)發(fā)起一項(xiàng)前瞻性、開放、干預(yù)性IIT研究，旨在探索CD160+CD8+T細(xì)胞聯(lián)合PD-1單抗治療腸癌的安全性與初步療效，研究已進(jìn)入國家干細(xì)胞專家委員會(huì)評(píng)審階段，有望為更多免疫難治性腫瘤患者提供治療新策略。
國際權(quán)威評(píng)述
雜志同期邀請了國際著名腫瘤免疫學(xué)專家Ping-Chih Ho教授為該項(xiàng)研究撰寫評(píng)述，認(rèn)為CD160+CD8+T細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的聯(lián)合將成為極具潛力的治療策略，有望顯著提升腸癌患者的臨床療效與預(yù)后。
研究團(tuán)隊(duì)
本研究在黑龍江省頭雁行動(dòng)計(jì)劃支持下完成，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)為獨(dú)立完成單位，附屬腫瘤醫(yī)院的鄭桐森教授與基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院郝大鵬教授作為共同通訊作者。鄭桐森教授致力于消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病機(jī)制與臨床綜合治療，負(fù)責(zé)本項(xiàng)目的整體設(shè)計(jì)與組織實(shí)施，郝大鵬教授作為哈醫(yī)大引進(jìn)的國家級(jí)海外青年人才，主持完成了本研究的單細(xì)胞數(shù)據(jù)分析與靶點(diǎn)挖掘工作。丁楚杰助理研究員、賴世輝博士、高揚(yáng)博士在導(dǎo)師們的指導(dǎo)下完成CD160靶點(diǎn)的功能和機(jī)制驗(yàn)證工作。
“跳出腫瘤研究腫瘤”，從“小腸-結(jié)腸”的器官差異出發(fā)破解癌癥免疫治療難題，是哈醫(yī)大青年研究團(tuán)隊(duì)“以臨床需求為導(dǎo)向，以轉(zhuǎn)化研究為目標(biāo)”的實(shí)踐探索。未來，團(tuán)隊(duì)將繼續(xù)深耕腫瘤免疫治療難點(diǎn)，以跨器官視角探索更多治療可能，為提升腫瘤免疫治療水平貢獻(xiàn)哈醫(yī)力量。
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